Dr. c. g. van arkel HET ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN ALS ONDERDEEL VAN DE TAAK VAN DEN APOTHEKER D. B. CENTEN's UITGEVERS-MAATSCHAPPIJ N.V. - AMSTERDAM M.G. f-v-12. É HET ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN ALS ONDERDEEL VAN DE TAAK VAN DEN APOTHEKER rede, UITGESPROKEN BIJ HET AANVAARDEN VAN HET AMBT VAN BUITENGEWOON HOOGLEERAAR AAN DE UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM OP MAANDAG 2 OCTOBER 1939 DOOR Dr. c. g. van arkel D. B. CENTEN's UITGEVERS-MAATSCHAPPIJ N.V. - AMSTERDAM HET ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN ALS ONDERDEEL VAN DE TAAK VAN DEN APOTHEKER HET ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN ALS ONDERDEEL VAN DE TAAK VAN DEN APOTHEKER rede, UITGESPROKEN BIJ HET AANVAARDEN VAN HET AMBT VAN BUITENGEWOON HOOGLEERAAR AAN DE UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM OP MAANDAG 2 OCTOBER 1939 DOOR Dr. c. g. van arkel D. B. CENTEN's UITGEVERS-MAATSCHAPPIJ N.V. - AMSTERDAM Mijne Dames en Heeren Bestuurders en Leden van den Raad van deze Stad, Mijne Heeren Curatoren dezer Universiteit, Dames en Heeren Professoren, Lectoren en Privaat-Docenten, Dames en Heeren Studenten en Gij allen, die door Uw tegenwoordigheid van Uw belangstelling blijk geeft, Zeer Geachte Toehoorders, Van de vroegste tijden af zijn geneesmiddelbereiding en geneesmiddelonderzoek de taak van den apotheker geweest. De aard van het geneesmiddel is echter in den loop der tijden zóó veranderd, dat de bereiding in zeer veel gevallen niet meer in de apotheek kan geschieden. Steeds zijn geneesmiddelen betrokken uit planten-, dierenen mineralenrijk. Kende men in de tweede eeuw na Chr. reeds een tweeduizendtal geneesmiddelen, het meerendeel bestond uit enkelvoudige stoffen en het verwerken van de grondstoffen was en bleef langen tijd zeer primitief. Tot aan het begin van de 18e eeuw kende men in hoofdzaak slechts verbrandings- en sublimatiemethoden. Ook werd destillatie, met of zonder toevoeging van water, toegepast; eerst in de 18e eeuw kwamen extractiemethoden in gebruik. Definitief komt verandering in de bereidingswijzen, wanneer na het baanbrekend werk van Lemery en Scheele geleidelijk tal van werkzame bestanddeelen uit planten worden afgescheiden. In 1804 is Sertürner de eerste, die een alkaloïde uit een plant afzondert: morphine uit Opium. Pelletier en Caventou volgen (1819) eerst met de bereiding van brucine, veratrine, narceïne en thebaïne, later (1820) met kinine en cinchonine. In deze periode werden tal van belangrijke ontdekkingen gedaan in de bescheiden laboratoria van apothekers; Scheele, Klaproth, Proust, Vauquelin, Courtois, Balard, Pelletier en Caventou o.m. waren apothekers. Naast de bereiding van enkelvoudige geneesmiddelen uit de grondstoffen ontwikkelt zich de synthese der organische stoffen. Het kost moeite, ons in te denken, dat een honderd jaar geleden deze synthese als een weinig hoopvol streven werd gezien en Wöhler, die in 1828 de synthese van het ureum tot stand bracht, heeft niet kunnen vermoeden, dat nog geen eeuw later een groote reeks ureumderivaten, o.a. de barbitalen, de belangrijkste synthetische geneesmiddelen uit de groep der slaapmiddelen zouden opleveren. Geleidelijk aan worden tal van voor de geneeskunde belangrijke stoffen synthetisch bereid. Sérullas vond in 1829 de jodoform, Soubeyran en Liebig ontdekten gelijktijdig in 1831 de chloroform en hieraan zouden nog veel andere voorbeelden toe te voegen zijn. Heeft men eenmaal de werkzame stoffen uit de simplicia afgescheiden, dan volgt de analyse, die moet leiden tot het opstellen van de empirische formule en later van de structuurformule. Het leeren kennen van de chemische structuur der stoffen, gevolgd door het leggen van verband tusschen deze structuur en de physiologische werking en door het ontdekken van de therapeutisch actieve groepen uit het molecuul, zijn de oorzaak geweest van het in den handel bren- gen van een stroom van nieuwe geneesmiddelen, die aanvankelijk bedoeld waren, om het natuurproduct te vervangen en die later geheel afzonderlijke groepen van geneesmiddelen vormden. Na de opkomst van de kleurstofindustrie komt de synthetische chemie meer op den voorgrond en hiermede het synthetische geneesmiddel. De ontdekking van antipyrine door Knorr (1883), het eerste bruikbare synthetische geneesmiddel, dat als vervangpraeparaat van kinine moest dienen en dat nog steeds als antipyreticum wordt gebruikt, opent de rij, die thans duizenden praeparaten omvat: antipyretica, locaalanaesthetica, slaapmiddelen (met barbituurzuur- en andere ureumderivaten als voornaamste vertegenwoordigers), aan adrenaline verwante stoffen, chemotherapeutische antiseptica, o.a. salvarsana, acridinederivaten en azokleurstoffen, waarvan als laatste afgeleiden de sulfanilamiden tegenwoordig een zoo groote plaats innemen — om slechts enkele voorbeelden te noemen. Het ligt niet in mijn bedoeling, de ontwikkelingsgeschiedenis van de geneesmiddelsynthese uitvoerig te bespreken, maar ik wilde duidelijk laten worden, dat de enorme vlucht, die de synthese van geneesmiddelen heeft genomen, de bereiding grootendeels naar fabrieken heeft doen verhuizen; hierdoor is de aandacht van den apotheker thans meer op het onderzoek ter controle dan op de bereiding gericht. Uit het voorgaande zou de conclusie getrokken kunnen worden, dat nog slechts synthetische geneesmiddelen gebruikt worden. Dit is echter onjuist; nog steeds behooren vele natuurlijke grondstoffen tot de onmisbare geneesmiddelen. De belangstelling voor Kina, Opium, Digitalis, Secale cornutum, Belladonna, Ipecacuanha e.a. is onverflauwd. Aan de oude beproefde geneesmiddelen van plant- aardigen oorsprong zijn nieuwere toegevoegd; hiertoe behooren o.a. de meeste vitaminepreparaten. Van de geneesmiddelen van dierlijke herkomst noem ik slechts levertraan en gelatine, en als moderne geneesmiddelen de orgaanpraeparaten, hormonen en eenige vitaminen. De eeuwenoude geneesmiddelen uit het mineralenrijk, zooals zwavel, aluin, kwik-, arseen- en antimoonpraeparaten, borax en salpeter, vindt men, zij het dan ook in meer gezuiverden vorm, in de huidige pharmacopeeën terug; wel overtreft thans het aantal organische geneesmiddelen verre dat der anorganische. Maar ook voor al deze groepen van geneesmiddelen geldt, dat de bereiding, met uitzondering van de galenische praeparaten (tincturen, extracten, enz.), niet meer binnen het bereik van de apotheek valt. Er is misschien niemand, die zooveel stoffen van zóó verschillenden oorsprong en samenstelling in handen krijgt en verwerkt als de apotheker. Ieder van deze stoffen eischt een eigen onderzoek en de toe te passen methoden zijn zeer uiteenloopend. Welke veranderingen er echter mogen komen in de bereiding of in den aard van de geneesmiddelen, onveranderlijk staat vast, dat de apotheker de verantwoordelijkheid draagt voor de deugdelijkheid er van. Zoowel de medicus als de patiënt mogen verwachten, dat betrouwbare geneesmiddelen worden afgeleverd en dit kan alleen, wanneer de apotheker, in die vele gevallen, waar hij de bereiding niet meer in handen heeft, ze qualitatief en quantitatief controleert. Het ligt voor de hand, dat het geneesmiddelonderzoek in den loop der tijden belangrijke veranderingen heeft ondergaan. Bepaalde de apotheker zich oorspronkelijk tot het beoordeelen van het uiterlijk der grondstoffen, langzamerhand komen qualitatieve chemische reacties en daarna quantita- tieve bepalingsmethoden voor het vaststellen van de hoedanigheid van de grondstoffen en de daaruit bereide praeparaten in gebruik. De verschillende uitgaven der pharmacopeeën geven een weerspiegeling van deze ontwikkeling. Legt men b.v. de eerste Nederlandsche Pharmacopee van 1851 naast de vijfde editie van 1926, dan springt het verschil zeer duidelijk in het oog. De eerste Pharmacopee was tegelijk leerboek en voorschriftenboek. Zeer veel bereidingswijzen, ook van chemische praeparaten, komen er in voor. Op zeer uitvoerige wijze worden de uiterlijke kenmerken der stoffen beschreven. Hier en daar wordt gewaarschuwd tegen mogelijke verontreinigingen, b.v. arsenicum, maar hierop wordt op onnauwkeurige wijze gereageerd. Het onderzoek der stoffen is in hoofdzaak qualitatief en een uitgebreide warenkennis wordt verondersteld. Bepaalde eischen voor zuiverheid worden niet gesteld en slechts een enkele, vrij ruwe gehaltebepaling is opgenomen. Het soortelijk gewicht is reeds een belangrijke grootheid, die aanwijzing geeft voor de sterkte van zuren, loogen, zoutoplossingen en dergelijke. Geheel anders ziet de vijfde editie van de Pharmacopee (1926) er uit. De hierin opgenomen bereidingsvoorschriften hebben in hoofdzaak betrekking op de galenische praeparaten, slechts enkele voorschriften voor het bereiden van eenvoudige chemische praeparaten zijn opgenomen. Quantitatieve bepalingen worden in zeer grooten getale beschreven en het qualitatief onderzoek is zeer systematisch opgezet. Kan de Pharmacopee, of een ander officieel voorschriftenboek, b.v. de Codex Medicamentorum Nederlandicus, slechts tot op zekere hoogte een leiddraad zijn voor het onderzoek van geneesmiddelen in het algemeen, omdat slechts een beperkt aantal stoffen er in zijn genoemd en na hun verschijnen tal van nieuwere geneesmiddelen in gebruik zijn ge¬ nomen, toch zullen de hierin neergelegde schemata voor het onderzoek gevolgd kunnen worden. Voor ieder geneesmiddel zal men moeten beschikken over een specifieke reactie, die de identiteit moet vast stellen. Hiervoor komen, waar dit mogelijk is, de physische constanten: smeltpunt, stolpunt, kookpunt, soortelijk gewicht en refractie in de eerste plaats in aanmerking, daarnaast natuurlijk chemische reacties. Daarna zal de zuiverheid moeten worden gecontroleerd, waarbij men moet reageer en op verontreinigingen, die van de bereiding afkomstig kunnen zijn, en waarbij het er om gaat, door onoordeelkundig bewaren of anderszins ontstane ontledingsproducten aan te toonen. Voor het vaststellen van deze reacties op zuiverheid bij nieuwe geneesmiddelen zal men dus van hun bereidingswijze en van hun eigenschappen op de hoogte moeten zijn. Ook hier nemen de zooeven genoemde physische constanten een voorname plaats in. Verder zal men hiervoor gevoelige chemische reacties noodig hebben. Voor deze zuiverheidsreacties kan met grensreacties worden volstaan. Het is noodig, hierop den nadruk te leggen. Eenige maanden geleden nog werd in het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde de bewering geuit, dat, omdat alle boriumpraeparaten uit den handel onzuiver waren en men dus niet de zekerheid had, dat men over „chemisch" zuivere stoffen beschikte, het gebruik van een spécialité Borokal, een boryltartraat, de aanbeveling verdiende boven dat van borax. Wat meer critische zin in dit opzicht is zeker niet overbodig. De Pharmacopee volstaat terecht met grensreacties voor de zuiverheid, d.w.z. dat sporen chloride, sulfaat e.d. zijn toegelaten. Het stellen van hoogere eischen aan de zuiverheid is voor het therapeutisch effect overbodig en het zou de praeparaten noodeloos duur maken. De hooge prijs der spécialité's is zeker niet het gevolg van grootere zuiverheid. De grensreacties op schadelijke verontreinigingen, als zware metalen en arsenicum, moeten natuurlijk scherper getrokken worden dan die voor de niet schadelijke. Ook zal men voor het vaststellen van deze grenzen op de hoogte moeten zijn van het gebruik der stoffen. Aan geneesmiddelen, die met grammen tegelijk gebruikt worden, zal men strengere eischen moeten stellen, dan aan die, welke slechts in minimale doses worden voorgeschreven. Voor het onderzoek op identiteit en zuiverheid van plantaardige grondstoffen zijn uiterlijke qualiteitsbeoordeeling der simplicia en microscopisch onderzoek van gewicht. Dit onderzoek neemt echter een geheel afzonderlijke plaats in; het behoort tot de Pharmacognosie en dit deel van het pharmaceutisch onderzoek laat ik, hoe belangrijk ook, verder buiten bespreking. Na het vaststellen van de identiteit en van de zuiverheid volgt het quantitatieve onderzoek. Hierbij zal men van alle ten dienste staande methoden gebruik kunnen maken — hierop kom ik nog nader terug. Ten slotte volgt de bestudeering van de eigenschappen. Het is met het oog op het bereiden van geneesmiddelmengsels noodzakelijk, dat men een uitgebreide kennis heeft van de eigenschappen van de stoffen, die men verwerkt. Men zal op de hoogte moeten zijn van het gedrag der stoffen bij hoogere temperatuur, om de methode voor eventueele sterilisatie te kunnen vaststellen. Voor het verwerken der geneesmiddelen tot vloeibare mengsels moet men bekend zijn met de oplosbaarheid. Ontleedbaarheid door zuren of alkaliën, gevoeligheid voor zuurstof e.d. zijn eigenschappen, die men moet kennen voor het ontdekken van onvereenigbaarheden in geneesmiddelcombinaties. Voor het doelmatig bewaren der stoffen zal men moeten weten, of zij al of niet hygro- scopisch en of zij lichtgevoelig zijn. Dit is het algemeen schema voor het onderzoek van geneesmiddelen, zooals het door Hondius Boldingh en S c h o o r 1 in 1913 werd aangegeven en dat in de vijfde editie van de Pharmacopee is gevolgd. Na het verschijnen van een pharmacopee staat echter het analytisch onderzoek niet stil en in sommige bepalingsmethoden worden verbeteringen aangebracht. Ik denk hier o.a. aan de verbeterde jodiumbepaling in organische stoffen. Iri andere gevallen zou het zeker aanbeveling verdienen, de voorgeschreven bepalingsmethoden te vervangen door moderne methoden ter vereenvoudiging en ter versnelling van het onderzoek. Ook zouden sommige zuiverheidsreacties gewijzigd of aangevuld moeten worden, daar door verandering in de bereidingswijze de aard van de mogelijke verontreinigingen veranderd kan zijn. De analytische scheikunde heeft zich jaren lang bepaald bij het onovertroffen werk van Fresenius (± 1840), maar in de laatste tien tot twintig jaren heeft men zoowel voor qualitatief als voor quantitatief onderzoek nieuwere methoden uitgewerkt, die tijd en materiaal besparen, ook dit laatste is van belang bij het onderzoek van geneesmiddelen. Het zijn deze nieuwere chemische en physische onderzoekingsmethoden, die toegepast worden of zouden kunnen worden, waarop ik speciaal de aandacht wil vestigen. Voor de qualitatieve reacties op anorganische stoffen wordt steeds meer gebruik gemaakt van organische reagentia en voor het vaststellen der identiteit wordt in den laatsten tijd zeer de aandacht gericht op de zgn. druppelreacties, oorspronkelijk van Feigl en door Van Nieuwenburg volledig uitgewerkt voor systematisch anorganisch onderzoek. Met het qualitatief onderzoek van organische stoffen met behulp van deze stippelreacties, speciaal met het oog op het onderzoek van geneesmiddelen, is reeds een begin gemaakt. Specifieke groepsreacties, o.m. op aldehyden, sulfoverbindingen, primaire, secundaire en tertiaire aminen, op a-aminozuren en koolhydraten, zijn reeds uitgewerkt en zeker is in de toekomst veel van deze methoden van onderzoek te verwachten. Deze reacties zijn uiterst gevoelig; het is b.v. mogelijk gebleken, om phosgeen in chloroform en tetrachloorkoolstof aan te toonen in de verhouding 1 : 50 000. Dit kan voor het onderzoek op zuiverheid, dus voor het aantoonen van verontreinigingen, een nadeel zijn, omdat de gevoeligheid van deze reacties die van de noodzakelijke grensreactie overschrijdt. Dat deze methoden ter identificatie van geneesmiddelen, evenals de reeds lang bekende en gebruikte microchemische reacties, waaraan ook in de laatste jaren zeer bruikbare specifieke reacties op alkaloïden en op nieuwe synthetische geneesmiddelen werden toegevoegd, misschien lang op algemeene waardeering en uitgebreide toepassing moeten wachten, komt, doordat men zich van een zeer speciale techniek meester moet maken en omdat zij veel oefening vereischen. Een andere methode, die zeker bruikbaar zal blijken voor het identificeeren en analyseeren van galenische praeparaten: tincturen, vloeibare extracten, wijnen, is zonder twijfel de chromatographische adsorptie-analyse, waarbij men gebruik maakt van de gefractionneerde adsorptie van de verschillende bestanddeelen uit een mengsel. De goede diensten, die het capillairbeeld op filtreerpapier, van deze praeparaten gemaakt, reeds bewijst, wettigen deze veronderstelling. Het waarnemen van mogelijke fluorescentie van het capillairbeeld onder de uviollamp is hierbij onmisbaar. Nog meer dan voor qualitatief zijn voor quantitatief onderzoek methoden aan te wijzen, die een verbetering van de bestaande methoden beteekenen. Ook is gebleken, dat voor sommige nieuwe geneesmiddelen speciale bepalingsmethoden voor het onderzoek noodig zijn. Het gebruik van organische reagentia voor het quantitatief bepalen van metalen is niet nieuw; wel is het sterk toegenomen door het beter inzicht, dat men heeft gekregen in het wezen der complexe verbindingen. Deze methoden berusten voor een klein deel op de vorming van moeilijk oplosbare organische zouten, b.v. van anthranilzuur en picrolonzuur, maar meer nog op het ontstaan van moeilijk oplosbare complexe verbindingen met reagentia als oxin, thionalide, dithizon e.a. Het groote voordeel van deze reacties is, dat zij uiterst gevoelig zijn; de reacties verloopen snel en onderzoekingsmateriaal is slechts in geringe hoeveelheid noodig. Het nadeel van deze semi-micro-analyse is misschien, dat het aantal reagentia in den laatsten tijd zoo groot geworden is, dat de keuze van het reagens moeilijk wordt. Een zeer uitgebreide toepassing heeft wel het oxin (ortho-oxychinoline), met behulp hiervan kunnen zeer veel metalen quantitatief worden bepaald, terwijl door gefractionneerde praecipitatie bij verschillende pH ook scheidingen kunnen worden bewerkstelligd. Vooral voor metalen als bismuth, zink en aluminium, die dikwijls moeilijkheden bij het bepalen opleveren, zijn deze methoden zeker aan te raden. De vorming van complexe verbindingen speelt ook reeds een rol bij het identificeeren van geneesmiddelen: wij noemen b.v. de complexe cobalt- en koper-pyridine-verbindingen der barbitalen. Verschillende in de organische scheikunde toegepaste analysemethoden, waarbij het gaat om het bepalen van een enkele groep uit het molecuul, kunnen gebruikt worden voor het onderzoek van eenige geneesmiddelen. Als enkel voorbeeld kan hier dienen de bepaling van het methoxylgetal volgens Zeisel. In de Engelsche Pharmacopee is deze bepaling reeds opgenomen voor het bepalen van kinine naast cinchonidine. Het is gebleken, dat men hiermede ook goede resultaten kan bereiken bij het onderzoek van Semen Strychni, waarin men langs dezen weg brucine kan bepalen naast strychnine. Ook is het methoxylgetal zeer bruikbaar voor het bepalen van het hoofdbestanddeel van eenige vluchtige oliën (o.a. bij anijsolie, venkelolie en kruidnagelolie) en voor het onderzoek van guajacol. Ook ter onderkenning van tragacanth en arabische gom en andere gomsoorten geeft het methoxylgetal waardevolle aanwijzingen en zeker zullen meerdere toepassingen hiervan volgen. In die gevallen, waar men voor het onderzoek is aangewezen op een elementairanalyse, zou het aanbeveling verdienen, de semi-micro-methoden van Ter Meulen te volgen voor het bepalen van het koolstof- en stikstofgehalte, terwijl ook de door hem aangegeven methode ter bepaling van halogeen, b.v. in gehalogeneerde slaapmiddelen, en die voor het bepalen van zwavel een groote verbetering beteekenen van de methode volgens Carius. De titreeranalyse, welke o.m. door Kolthoff en zijn medewerkers zoo volledig is uitgewerkt, heeft in den laatsten tijd vele nieuwe methoden opgeleverd, die bij het onderzoek van geneesmiddelen goede diensten kunnen bewijzen. IJzerpraeparaten hebben van de oudste tijden af tot de veel gebruikte geneesmiddelen behoord en het is niet te verwonderen, dat onder de titrimetrische bepalingsmethoden, die voor het eerst in de derde uitgave der Nederlandsche Pharmacopee van 1889 waren opgenomen, ook de jodo- metrische bepaling van ferriverbindingen en de oxydometrische titratie van ferrozouten te vinden zijn. In de laatste jaren heeft men zeer speciaal de aandacht geconcentreerd op ferro-verbindingen. Het bepalen van het ferrogehalte van pharmaceutische praeparaten, waarin dikwijls organische stoffen aanwezig zijn, levert moeilijkheden op. In vele gevallen is de beste methode gebleken die, waarbij bij aanwezigheid van een redox-indicator, met ceriumsulfaat als titervloeistof wordt getitreerd. Dit is een enkel voorbeeld van de toepassing van de nieuwere reductie-oxydatie-titraties voor pharmaceutisch onderzoek. Van de nieuwere titratiemethoden met adsorptie-indicatoren zal gebruik gemaakt kunnen worden voor het bepalen van jodiden bij aanwezigheid van chloriden. Ook electrometrische methoden worden steeds meer toegepast. Alkaloïden en alkaloïdezouten worden volgens de Pharmacopee veelal acidimetrisch getitreerd. De keuze van den indicator levert hier dikwijls moeilijkheden op en hierbij worden nogal eens fouten gemaakt. In vele gevallen, speciaal daar waar spiritus moet worden toegevoegd, zou methylrood door broomphenolblauw vervangen moeten worden, terwij 1 voor de kina-alkaloïden broomkresolpurper j uister den gewenschten omslag aangeeft. Ook op het gebruik van een 0,01 N zuur als titervloeistof is critiek uit te oefenen. Voor die alkaloïden, die slecht titreerbaar zijn, omdat men niet over een goeden indicator beschikt, als hydrastine, papaverine en narcotine, worden gravimetrische methoden toegepast. Beter zou men echter potentiometrische en zeker ook conductometrische methoden kunnen gebruiken. Ditzelfde geldt ook voor phenolen, waarbij men niet over geheel bevredigende quantitatieve bepalingen beschikt. Ook hier zou men langs conductometrischen weg tot betere resultaten komen. Wanneer men in praeparaten als protargol en collargol, naast het totaal zilvergehalte, langs potentiometrischen weg het ionogeen zilver bepaalde, zou dit een veel beter inzicht in de samenstelling dezer praeparaten geven. De electrometrische pn-bepaling wordt uitvoerig in de Amerikaansche Pharmacopee besproken; in den regel zal men echter, b.v. voor het controleeren van de waterstofionenconcentratie van injectievloeistoffen en oogdruppels, met de colorimetrische bepaling kunnen volstaan, daar deze voor dit doel voldoende (op 0,1 pH) nauwkeurig is. Naast de chemische methoden vragen vooral de physische methoden steeds meer de aandacht. De eerste physische constante, die gebruikt is als controle op de samenstelling van vloeistoffen, is het soortelijk gewicht. Reeds in de Pharmacopoea Amstelodamensis nova van 1792 wordt de areometer van Baumé beschreven. Nog steeds wordt het soortelijk gewicht gebruikt ter bepaling van de sterkte van spiritus, glycerine, niet te verdunde zuren en loogen en zoutoplossingen. Bij een samengesteld praeparaat, als de Solutio Vleminckx, kan het bepalen van het soortelij k gewicht een ingewikkelde polysulfidebepaling vervangen. Van veel meer beteekenis wordt de waarde van het soortelijk gewicht voor quantitatief onderzoek, wanneer men, b.v. voor het onderzoek van spiritueuze vloeistoffen als kamferspiritus en nitroglycerine-oplossingen, naast het soortelijk gewicht een tweede physische grootheid bepaalt: refractie, of draaiing, of ontmengingstemperatuur. Met behulp van vastgestelde standaard-roostergrafieken is het dan mogelijk, na het bepalen van twee physische constanten de hoeveelheid opgeloste stof en de sterkte van den gebruikten spiritus van de oplossing uit de grafiek af te leiden. De specifieke draaiing werd in de vierde editie der Nederlandsche Pharmacopee (1906) als physische constante ingevoerd voor het quantitatief onderzoek van koolhydraten, wijnsteenzuur, vluchtige oliën, kamfer, adrenaline en eenige alkaloïden. Met den polarimeter is eveneens controle mogelijk op eventueele verontreiniging met synthetische, racemische stoffen, b.v. bij kamfer, menthol, adrenaline en ephedrine; bij scopolamine kan racemisatie geconstateerd worden. In enkele gevallen zal men gebruik kunnen maken van de draaiingsdispersie, die o.a. van belang is bij het onderzoek van ricinus- en crotonolie; het is de Fransche Pharmacopee, die hierop wijst. De bepaling van de refractie, die voor het eerst in de vijfde editie van de Pharmacopee (1926) werd voorgeschreven, is, behalve voor biochemisch en technisch onderzoek, en voor de zoo juist genoemde bepaling in combinatie met het soortelijk gewicht, van groote waarde bij het onderzoek van vette en vluchtige oliën. Voor deze laatste is ook de mate van dispersie, die bij de refractie optreedt, een aanwijzing ter identificatie. De Pharmacopee veronderstelt, dat de apotheker voor het controleeren van geneesmiddelen beschikt over apparaten ter vaststelling van het soortelijk gewicht en van het smeltpunt, over een microscoop, een refractometer en een polarimeter als physische instrumenten. Hieraan moeten echter zeker een viscosimeter en een colorimeter worden toegevoegd. De viscosimeter, die reeds in meerdere buitenlandsche pharmacopeeën bij het onderzoek van geneesmiddelen wordt gebruikt, is noodzakelijk voor het beoordeelen van de hoedanigheid van vloeibare paraffine, collodium en glycerine. Bij deze praeparaten beslist de viscositeit mede over de bruikbaarheid. Verder is de viscosimeter een onmisbaar instrument bij het beoordeelen van stropen en van de praeparaten der slijmhoudende simplicia, voor arabische gom, voor tragacanth en voor gelatine- en caseïnepraeparaten. Hierbij stelt de viscosimeter ons in staat, om de consistentie der praeparaten in getallenwaarde uit te drukken en onderling te vergelijken. Bij het onderzoek van eenige vluchtige oliën is gebleken, dat er een evenredigheid bestaat tusschen het gehalte aan het hoofdbestanddeel en de viscositeit. Daar in sommige gevallen de viscositeit van de olie verandert bij bewaren, zijn ook voor deze groep van stoffen waardevolle gegevens aan de viscositeit te ontleenen. In den laatsten tijd wordt ook gebruik gemaakt van de combinatie van soortelijk gewicht en viscositeit voor het onderzoek van tincturen en vloeibare extracten. Uit deze twee gegevens is het mogelijk, conclusies te trekken omtrent alkohol- en extractgehalte van deze galenische praeparaten. In de Nederlandsche Pharmacopee is slechts een enkele waardebepaling opgenomen, waarbij de colorimetrie wordt toegepast; voor een veelvuldiger toepassing zou zeker reden bestaan. Steeds grooter wordt de plaats, die de colorimetrie bij het quantitatief onderzoek inneemt. Speciaal wanneer het gaat om het bepalen van kleine hoeveelheden, is dit vaak de aangewezen methode. Voor het bepalen van het werkzame bestanddeel van een enkele ampul, capsule of tablet is het soms zelfs de eenig bruikbare methode. Zoo kan men voor het bepalen van kleine hoeveelheden morphine in den vorm van nitromorphine, voor het bepalen van nitroglycerine in tabletten en voor het bepalen van antipyrine in een enkele poeder in den vorm van nitrosoantipyrine van deze methode gebruik maken, zonder dat dit veel moeilijkheden oplevert, terwijl men langs andere wegen minder eenvoudig tot een resultaat zou komen. Ook bij vele nieuwere geneesmiddelen, b.v. ascorbinezuur, prontosil, dagénan en andere sulfanilamiden, kan de colorimetrische bepalingsmethode snel tot goede uitkomsten leiden. Het groote voordeel van deze methode is bovendien nog, dat zij ook voor het quantitatief bepalen van geneesmiddelen in lichaamsvochten, lumbaalvocht, bloed e.d., waarbij men altijd met minimale hoeveelheden te doen heeft, betrouwbare resultaten levert. Bij het onderzoek van adrenaline is het controleeren van de linksdraaiing noodzakelijk; hier zou echter de polarimetrische waardebepaling, die te veel grondstof eischt en daardoor oneconomisch wordt, vervangen kunnen worden door een colorimetrische. De colorimetrie is onmisbaar in de vele gevallen, waarbij men niet over een goede chemische methode beschikt. Voor het bepalen van meconzuur in Opium en voor het onderzoek naar het gehalte aan anthraglucosiden in de verschillende laxantia zijn op het oogenblik geen andere dan colorimetrische methoden mogelijk. Ook voor Secale cornutum geeft de intensiteit van de kleur, die optreedt bij de reactie van Van Urk-Smith, een zeer goed inzicht in de sterkte der praeparaten. Bij Digitalis-praeparaten kan een colorimetrisch onderzoek als oriënteerend voor het gehalte aan glucosiden worden gebruikt. Een lange reeks van voorbeelden zou nog kunnen volgen. Ik wil alleen nog noemen de groote waarde van de colorimetrie bij het onderzoek van vitaminen. Voor de vitaminen A, Bi, C, D, E, en voor den PP-factor zijn reeds methoden uitgewerkt, die, naast of in plaats van de zeer kostbare en zeer omslachtige physiologische methoden, tot goede uitkomsten leiden. De moeilijkheid, die zich hier voordoet, is de keuze van het instrument. Wanneer men vooropstelt, dat de onderzoekingen in het laboratorium van den apotheker uitgevoerd moeten worden, zal men moeten zoeken naar een zoo weinig mogelijk kostbaar instrument. De Stufenphotometer, hoe bij uitstek geschikt voor het uitvoeren van colorimetrische bepalingen, kan niet in aanmerking komen. De veel gebruikte doorzicht-colorimeter van Dubosq--Autenrieth heeft, hoewel in mindere mate, hetzelfde bezwaar. Bovendien geeft dit toestel moeilijkheden bij die kleurvergelijkingen, waar de vloeistof niet voldoet aan de wet van Beer, waarbij dus door een of andere oorzaak geen rechtevenredigheid bestaat tusschen de kleurintensiteit en de concentratie. In dit verband moet gewezen worden op de groote voordeelen, die de titrimetrische colorimetrie biedt, waarbij deze moeilijkheid is ondervangen, doordat men de hoogte van de doorzichtlaag constant houdt en een standaardoplossing uit een buret bij het reagens voegt, tot gelijkheid van kleur met de te onderzoeken vloeistof is ingetreden. Op deze wijze is met een eenvoudige apparatuur veel te bereiken en voor pharmaceutisch onderzoek zijn reeds verschillende bepalingsmethoden langs dezen weg beschreven, speciaal voor kleine hoeveelheden van metalen: zoo kunnen sporen koper en mangaan in Ferrum reductum en Ferrum pulveratum worden bepaald. De geheel empirisch opgebouwde tintometer van Lovibond, waarvan het aanschaffen binnen ieders bereik ligt, is zeer bruikbaar gebleken zoowel voor qualitatieve als quantitatieve kleurbepaling. Reeds werden voor enkele stoffen methoden uitgewerkt en standaardgrafieken vastgelegd. Het groote voordeel van dit toestel is bovendien, dat het internationaal gebruikt wordt. De Engelsche Pharmacopee heeft de intensiteit van de kleur, veroorzaakt door de reactie van vitamine A in levertraan met antimoonchloride, opgegeven in de Lovibond-eenheden rood, geel en blauw. Ook is het moeelijk, de kleuren van de Lovibond-glaasjes na te bootsen met gekleurde oplossingen. In de Amerikaansche Pharmacopee vindt men de hiertoe geschikte oplossingen van cobaltchloride, kopersulfaat en ferrichloride genoemd. Daar het bij de colorimetrie in den regel gaat om vergelijking met een standaardoplossing van bekende concentratie, kan men hiermede dikwijls volstaan. Toch blijft ook bij dit toestel het bezwaar bestaan van de persoonlijke fout, die aan iedere visueele colorimetrische methode verbonden is, en daarom zal men steeds meer waarde gaan hechten aan den photocolorimeter, waarbij een photocel de kleurintensiteit registreert en waarbij de persoonlijke fout geheel wordt uitgeschakeld. Dit toestel is niet te kostbaar en bovendien heeft men hier nog het voordeel, dat, wanneer men de compensatiemethode toepast, een grootere nauwkeurigheid bereikt wordt dan bij andere colorimetrische methoden. Het aantal stoffen, waarvoor colorimetrische onderzoekmethoden zijn uitgewerkt, is zeer groot en nog staan op dit gebied vele mogelijkheden open. Tot de physische onderzoekmethoden behooren ook die, waarbij van den nephelometer gebruik wordt gemaakt. De nephelometrische methode is b.v. uitermate geschikt, om een juist inzicht te krijgen in de werkzaamheid van pepsine. Ook daar, waar men de verdeeling en de hoeveelheid van in homoeopathische verwrijvingen voorkomende geneeskrachtige bestanddeelen zal willen controleeren, kan dit toestel niet gemist worden. Evenals de colorimeter, is ook de nephelometer een instrument, dat groote diensten bewijst bij het klinisch onderzoek. Het is onmogelijk, om in een korte schets als deze alle mogelijke onderzoekingsmethoden te beschrijven en de stoffen met name te noemen, die volgens deze methoden onderzocht of quantitatief bepaald kunnen worden. Voor ver- schillende stoffen kunnen ook meerdere methoden bruikbaar zijn en van de laboratoriuminrichting zal afhangen, welken weg men voor het onderzoek kiest. In vele gevallen laat het onderzoek der geneesmiddelen door den apotheker te wenschen over en wordt er te veel op vertrouwd, dat het product, dat een goed bekend staand fabrikant aflevert, ook werkelijk goed is. Ieder, die regelmatig zijn geneesmiddelen onderzoekt, weet echter, dat controle zeker niet overbodig is en het ware te wenschen, dat de laboratoriumuitrusting van den apotheker, evenals zijn apotheek, onder wettelijke controle kwam te staan en een behoorlijke, aan het moderne onderzoek aangepaste, laboratoriuminventaris verplicht werd gesteld, zooals dit reeds in eenige landen het geval is. Tal van onderzoekingen zullen echter in speciaal daartoe ingerichte laboratoria moeten geschieden. Wanneer een praeparaat als neosalvarsan voldoet aan de gestelde eischen voor zuiverheid en gehalte aan arsenicum, heeft men nog geen waarborg, dat het een goed werkend praeparaat is. Door physiologische proeven zal de toxiciteit bepaald moeten worden. Voor deze en andere physiologische bepalingen, die worden toegepast, waar men niet over een goede chemische of physische methode beschikt (bij Folia Digitalis, hormonen en vitaminen: b.v. vitamine D in levertraan, waar, door de aanwezigheid van vitamine A, de colorimetrische bepaling moeilijkheden oplevert), moet men over zeer speciale en kostbare hulpmiddelen en over een zeer speciale techniek beschikken. Ditzelfde geldt tot op zekere hoogte voor de spectrographische methoden. Dat de quantitatieve spectrographische absorptie-analyse in de toekomst meer gebruikt zal worden voor het onderzoek van vitaminen, hormonen en al- kaloïden, is wel af te leiden uit het feit, dat de Engelsche Pharmacopee niet aarzelt, deze methode te beschrijven. In dit verband zouden nog tal van analysemethoden te noemen zijn: fluorescentiemetingen van de vitaminen Bi en B2; de controle van die geneesmiddelen, die hun werking danken aan radioactieve eigenschappen; het onderzoek van geneesmiddelen in colloïdalen vorm; qualitatief en quantitatief onderzoek van bij de narcose gebruikte gassen, enz. Behalve aan geneesmiddelen, zal ook aandacht gegeven moeten worden aan de chemische strijdmiddelen. Voor het onderzoek van gasmaskers, dus voor controle van nevelfilters en adsorptie-materiaal voor gassen, voor het aantoonen van oorlogsgassen e.d. zal men zeker in tijden van nood in de eerste plaats bij den apotheker komen om hulp en voorlichting, daar zijn analytische scholing de meest uitgebreide is. Dit alles heeft nog slechts betrekking op het onderzoek van enkelvoudige stoffen. Veel moeilijker wordt het, wanneer men komt te staan voor het onderzoek van fabriekmatig bereide geneesmiddelmengsels. De analyse van een mengsel van uitsluitend anorganische stoffen levert, door het begrensd aantal elementen en door het bestaan van volledig uitgewerkte analyse-schema's, niet zooveel moeilijkheden op, hoewel men hier meer dan vroeger zal moeten letten op de meer zeldzame metalen, als titaan, cerium en goud. Anders wordt het, wanneer men een geneesmiddelmengsel, bestaande uit organische stoffen, ter analyse krijgt, waarbij men met een bijna onbeperkt aantal mogelijkheden heeft te rekenen. Een algemeen toe te passen onderzoekschema ontbreekt. Men komt hier terstond op het moeilijke terrein van het onderzoek der spécialité's. In verschillende landen zijn speciale commissies voor dit onderzoek ingesteld en reeds zijn de resultaten van vele analyses gepubliceerd. Ook het Rijks Instituut voor Pharmaco-Therapeutisch Onderzoek, de Vereeniging tegen de Kwakzalverij en de Spécialité-Commissies o.m. van de Nederlandsche Maatschappij ter Bevordering der Pharmacie en van de Fédération Internationale Pharmaceutique hebben belangrijke publicaties geleverd, maar het aantal uitgewerkte analyses is zeer klein in vergelijking met het, steeds toenemend, onoverzienbaar aantal spécialité's. De toestand is langzamerhand onhoudbaar geworden. Het is zoo ver gekomen, dat de medicus vaak niet precies weet, wat hij voorschrijft en de apotheker niet weet, wat hij aflevert. Het onderzoek van dit bijna oneindig aantal geneesmiddelcombinaties is practisch onuitvoerbaar en het is dringend noodig, dat wettelijke bepalingen in het leven worden geroepen, waarbij geeischt wordt, dat ieder nieuw geneesmiddelmengsel, dat in den handel komt, een duidelijk opschrift draagt, dat de quantitatieve samenstelling vermeldt. Hierbij zouden tevens zoogenaamd nieuwe geneesmiddelcombinaties kunnen worden geweerd, die een overeenkomstige samenstelling hebben als een reeds bestaand patent-geneesmiddel. Eerst dan zal ook van deze geneesmiddelen het onderzoek en de controle behoorlijk ter hand genomen kunnen worden. Ik ben er mij van bewust, een oppervlakkig en onvolledig beeld te hebben gegeven van de mogelijkheden, die zich voordoen op het gebied van geneesmiddelonderzoek. Het was hoofdzakelijk mijn bedoeling, er op te wijzen, dat bij het pharmaceutisch onderwijs zeer sterk de nadruk op dit onderzoek zal moeten vallen en mijn leeropdracht, die het onderwijs in de pharmaceutische scheikunde en het chemisch onderzoek van plantaardige en dierlijke grondstoffen omvat, zal mij, naar ik hoop, in de gelegenheid stellen, hieraan mede te werken. Mijne Heeren Burgemeester en Wethouders, Dames en Heeren Leden van den Raad van Amsterdam, Voor de benoeming tot het ambt, dat ik heden aanvaard, zeg ik U van harte dank. Het is mijn voornemen, de mij opgedragen taak naar mijn beste weten en vermogen te vervullen. Mijne Heeren Curatoren dezer Universiteit, Dat Gij mij, drie jaren na het aanvaarden van het lectoraat in de Pharmaceutische Scheikunde, hebt voorgedragen voor de benoeming tot buitengewoon hoogleeraar, is voor mij een bewijs, dat Gij vertrouwen in mij blijft stellen. Ik ben U hiervoor zeer dankbaar. Met den geheelen inzet van mijn persoon zal ik er naar streven, dit vertrouwen niet te beschamen. De Universiteit van Amsterdam, waaraan ik studeerde en waaraan ik werkzaam bleef, is mij zeer lief en ik zal gaarne al mijn krachten in haar dienst stellen. Mijne Dames en Heeren Professoren en Lectoren en in het bijzonder U, Leden der Natuurphilosophische Faculteit, Ik acht het een bijzonder voorrecht, in Uw midden te worden opgenomen. Bij het pharmaceutisch onderwijs is samenwerken met de verschillende onderdeelen der chemie en der biologie, met de physica en de medische wetenschap noodzakelijk. Reeds tijdens mijn lectoraat heb ik van velen van U vriendelijke medewerking mogen ondervinden; ik heb deze ten zeerste gewaardeerd en ik hoop, dat U mij deze ook voor het vervolg zult willen blijven schenken. Hooggeachte Professor Van der Wielen, Met Professor Hondius Boldingh, wiens naam ik hier met grooten eerbied en dankbaarheid uitspreek, bent U degene geweest, die het meest tot mijn vorming heeft bijgedragen; ik ben er mij van bewust, dat ik U zeer veel dank verschuldigd ben. Veel heb ik geleerd van de wijze, waarop Gij met Uw leerlingen problemen aanvat en oplost. Uw bewonderenswaardige werkkracht werkt stimuleerend. Gij geeft Uw leerlingen echter meer dan alleen wetenschappelijk onderricht; zeer sterk worden zij doordrongen van de verantwoordelijkheid van de taak, die hun als apotheker wacht. In Uw werk hebben de studenten steeds de eerste plaats ingenomen en ik heb gezien, hoe hun dit in alle opzichten ten goede komt. Ik wil trachten in Uw geest met de studenten te werken en ik ben er dankbaar voor, dat ik dit nog eenige jaren met U samen zal mogen doen. Dames en Heeren Studenten in de Pharmacie, Voor U ben ik geen onbekende en ik durf U aanspreken als Waarde Vrienden. Het is mijn innige wensch, dat de verstandhouding met U zal blijven, zooals zij tot nu toe geweest is. Uw studententijd is de tijd, waaraan Ge vooreen zeer groot deel Uw wetenschappelijke en geestelijke ontwikkeling dankt. Gij hebt een studierichting gekozen, die U hiertoe zeer veel mogelijkheden biedt en ik wil trachten Uw enthousiasme voor wetenschappelijk werk te versterken. Of Gij later Uw belangrijke taak als apotheker waardig zult vervullen, hangt af van de wijze, waarop Gij U daarop voorbereidt. Voor deze voorbereiding kunt Gij op mijn volle medewerking rekenen.